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Prostatakrebs: Gentest auf BRCA sagt Wirksamkeit von PARP-Inhibitoren (Olaparib) voraus

Die Analyse von Tumor-DNA in Blutproben, auch als „Flüssige Biopsie“ oder “Liquid Biopsy” bezeichnet, könnte in Zukunft die Behandlung des Prostatakarzinoms verbessern. In einer randomisierten Studie in Cancer Discovery (2017; doi: 10.1158/2159-8290.CD-17-0261) zeigte der Gentest vor der Therapie an, ob eine Therapie mit PARP-Inhibitoren (z.B. Olaparib) erfolgversprechend ist. PARP-Inhibitoren sind Hemmstoffe des Enzyms Poly-ADP-Ribose-Polymerase (PARP), die verhindern, dass Krebszellen einen durch Zytostatika induzierten DNA-Schaden reparieren. Unter der Behandlung lieferte der Test frühzeitig Hinweise für ein Ansprechen der Therapie und später für das Auftreten maligner Klone (Quelle: Deutsches Ärzteblatt).

 

Die britische TOPARP-Studie hat gezeigt, dass der PARP-Inhibitor Olaparib bei Patienten mit metastasiertem Prostatakarzinom häufig eine Remission erzielt, wenn die Tumoren Mutationen im BRCA2-Gen haben. Dies entsprach den Erwartungen, die sich aus dem Wirkungsmechanismus des Wirkstoffs ergeben: PARP-Inhibitoren blockieren einen Ersatzmechanismus zur DNA-Reparatur, auf den die Krebszellen angewiesen sind, wenn die eigentliche DNA-Reparatur infolge der BRCA2-Mutation ausgefallen ist.

Der DNA-Reparatur-Pathway ist einer der am häufigsten in Tumoren veränderte Mechanismus. Es wird geschätzt, dass beim Prostatakarzinom etwa 10% bis 25% aller Tumoren einen Defekt der DNA-Reparatur aufweisen. Häufig zählen diese DNA-Reparatur-Gene zu anderen erblichen Tumordispositionssyndromen, wie z. B. familiärem Brust- und Eierstockkrebs (Gene: BRCA1, BRCA2) oder familiärem Darmkrebs (HNPCC-Gene: MLH1, MSH2, PMS2, MSH6). Sind die von diesen Genen kodierten Proteine auf Grund einer Mutation nicht aktiv, dann trägt die Reparaturfunktionsstörung zur Entstehung der Tumoren bei. Gleichzeitig lässt sich diese Veranlagung jedoch für die Therapie mit sogenannten PARP-Inhibitoren nutzen, denn während die gesunden, normalen Zellen therapieinduzierte DNA-Schäden noch reparieren können, sind speziell Krebszellen nicht mehr in der Lage, die Schäden zu neutralisieren, da ihnen die Reparaturenzyme (z.B. BRCA2) fehlen. Eine Genanalyse kann daher die Therapieplanung unterstützen.

Die Ergebnisse der TOPARP-Studie haben die US-Arzneimittelagentur FDA veranlasst, Olaparib zu einem potenziellen Durchbruch zu erklären, was das Zulassungsverfahren beschleunigt. Das Mittel könnte schon bald zugelassen werden. Derzeit ist ein BRCA-positives Ovarialkarzinom die einzige Indikation von Olaparib (siehe auch Olaparib – Erhaltungstherapie beim Ovarialkarzinom).

Falls Olaparib zur Behandlung des Prostatakarzinoms zugelassen wird, dürfte der Einsatz (wie beim Ovarialkarzinom) vom Nachweis von BRCA-Mutationen im Blut oder im Tumorgewebe abhängig gemacht werden (siehe auch Prostatakarzinom, familiäres). Die „flüssige Biopsie“ könnte diese Untersuchung ersetzen. Später könnte sie genutzt werden, um mögliche Rezidive, die einen Wechsel der Therapie notwendig machen, frühzeitig zu erkennen (Quelle: Deutsches  Ärzteblatt).