Analyten Molekulargenetik

MODY – Paneldiagnostik

OMIM: OMIM 606391
Diagnostik:

Sequenzierung und CNV: HNF4A, GCK, HNF1A, PDX1, HNF1B, NEUROD1, KLF11, PAX4, INS, BLK, ABCC8, KCNJ11, APPL1 (<25kb)

Material:

2 ml EDTA-Blut

Analysezeit: 4 Wochen
Formulare:  

Eine besondere Form des nicht insulinabhängigen Diabetes mellitus Typ 2 ist der „Maturity Onset Diabetes of the Young“ (MODY).  MODY ist eine monogen erbliche Form des Diabetes mellitus und entsteht durch Mutationen in mindestens 14 Genen (MODY – 1 bis 14). Klinischen Untersuchungen zufolge sind etwa 1 bis 2% der Patienten mit Diabetes mellitus an einer Form des MODY-Diabetes erkrankt. Der Literatur nach wird eine hohe Anzahl an MODY-Patienten als Diabetes mellitus Typ 1 oder Typ 2 fehldiagnostiziert und nicht adäquat therapiert.

Charakteristisch für alle autosomal dominant vererbten MODY-Formen ist neben der frühen Manifestation, das Fehlen diabetesspezifischer Autoantikörper, der schleichende Beginn, der anfangs zumeist über eine vergleichsweise milde Hyperglykämie auffällt und eine Störung der pankreatischen Beta-Zell-Funktion. Die differentialdiagnostische Unterscheidung vom Typ-1- bzw. Typ-2-Diabetes durch einen Gentest ist von grosser Bedeutung, da sich in vielen Fällen nicht nur Prognose und Therapie des MODY von der des Typ1- bzw. Typ-2-Diabetes unterscheidet, sondern auch die einzelnen MODY-Formen sich in der Ausprägung der Hyperglykämie unterscheiden und besondere Therapiestrategien erfordern.

Klinisch relevant aufgrund ihrer Häufigkeit sind die Formen MODY 1, MODY 2, MODY3  und MODY 5. Die mit ca. 80% weitaus häufigsten Formen in Europa sind MODY 2 und MODY 3. Häufige Begleitmanifestationen beim MODY 5 sind Retinopathie und Nierendefekte (Nierenhypoplasie, multizystisch, dysplastische Nieren, Zystennieren und Einzelnieren). Das Vorliegen von Diabetes und Nierenzysten ist auch unter dem Begriff RCAD = Renal Cysts and Diabetes zusammengefasst. Ein Teil der MODY 5-Patienten fällt mit Malformationen der Genitalien (Vaginalaplasien und Uterushypoplasien), Gicht oder Hyperurikämie auf.Mit der molekulargenetischen Untersuchung der 4 häufigsten Formen lässt sich in etwa 90% der Fälle eine Mutation in den betreffenden Genen nachweisen. Die Verdachtsdiagnose MODY kann somit bestätigt und eine adäquate Therapie eingeleitet werden. Die Penetranz von MODY, also die Wahrscheinlichkeit zu erkranken, wird für alle Formen mit 80-90% angegeben, sie ist aber für milde MODY-Formen, wie MODY 2, 4 oder 8 niedriger.

Genetik beim monogenen Diabetes:

Modell einer pankreatischen Beta Zelle

Modell einer pankreatischen Beta Zelle

Beim Gestationsdiabetes lassen sich nach der neuesten evidenzbasierten S3-Leitlinie der Gesellschaften für Diabetologie und Gynäkologie und Geburtshilfe gehäuft Mutationen im Glukokinase-Gen (MODY 2) nachweisen. Bei betroffenen Schwangeren sollte das kindliche Gewicht gut überwacht und nur bei sich entwickelnder Makrosomie Insulin gegeben werden.

Indikationen für den Gentest:

  •     Manifestationsalter in der frühen Adoleszenz
  •     keine GAD- und / oder IA2- Antikörper (Ausschluss Typ 1-Diabetes)
  •     Positive Familienanamnese, autosomal-dominante Vererbung
  •     Diabetes ohne Adipositas
  •     Hyperglykämie
  •     Erstauftreten während einer Schwangerschaft
  •     keine Insulin-Resistenz

Neueren Studien zufolge sind die genannten Indikationen nicht für alle Fälle von MODY zutreffend. So schließen fehlende Diabetesfälle in der Familie einen MODY nicht aus, da der Diabetes bei den milden Formen häufig nicht erkannt wird. Zudem werden ca. 40% der MODY-Patienten erst nach dem 25. Lebensjahr diagnostiziert. In ca. 8% der MODY-Fälle treten “de novo” Mutationen erstmals in der Familie auf und ca. 8-9% der unter 30-jährigen MODY-Patienten sind nicht schlank, sondern übergewichtig.

Bei diesen Patienten sollte geprüft werden, ob eine Sensitivität gegenüber Sulfonylharnstoffen vorliegt (v.a. MODY  1 und 3) oder in der Familie schlanke Diabetiker bekannt sind.

Zusätzliche Downloads: