Analysenspektrum Molekulargenetik

CADASIL (NOTCH3, TREX1)

OMIM: 125310
Diagnostik:

Sequenzierung und CNV: NOTCH3
Sequenzierung: TREX1

Material:

2 ml EDTA-Blut

Analysezeit: 3-4 Wochen
Formulare:  

CADASIL (Akronym; „Cerebral Autosomal Dominant Arteriopathy with Subcortical Infarcts and Leukoencephalopathy“) ist eine autosomal-dominant vererbte neurodegenerative Erkrankung, die zur Gruppe der Leukenzephalopathien gehört und in der überwiegenden Anzahl der Fälle auf Mutationen im NOTCH3-Gen beruht. CADASIL ist die häufigste Ursache einer hereditär bedingten vaskulären Demenz und eine der häufigsten Ursachen von familiär gehäuften Schlaganfällen im mittleren Lebensalter.

Im Gegensatz zum klassischen Hirninfarkt, der häufig durch eine Arteriosklerose verursacht wird, führen Mutationen im NOTCH3-Gen zu einer zerebralen nicht-arteriosklerotischen und nicht-entzündlichen Mikroangiopathie (v.a. der hirnversorgenden Blutgefäße, aber auch der inneren Organe und der Haut).  In der zerebralen MRT-Bildgebung finden sich typische Veränderungen der weißen Substanz und es lassen sich in der Regel bereits in einem frühen, zum Teil noch präsymptomatischen Krankheitsstadium Hyperintensitäten im Marklager des Temporallappens und in der Capsula externa des Hirnstamms sowie im Verlauf zunehmend lakunäre Infarkte darstellen.

In der frühen Krankheitsphase manifestiert sich CADASIL in der Regel mit migräneartigen Kopfschmerzen (bei ~90 Prozent geht die Migräne mit Aura einher) mit Beginn um das 30. Lebensjahr und transitorischen ischämischen Attacken und rezidivierende Schlaganfällen, die im mittleren Erwachsenalter einsetzen und zu progredienten neurologischen Ausfällen führen. In der weiteren Folge kann es zu kognitiven Störungen bis zur subkortikalen Demenz sowie psychiatrischen Manifestationen (Depressionen, bipolare Störungen) bei etwa 60 bis 70 Prozent der Patienten kommen. Der klinische Verlauf ist dabei aber sehr variabel und auch innerhalb einer Familie finden sich sehr unterschiedliche Verläufe.

Genetik:

CADASIL wird verursacht durch Mutationen im NOTCH3-Gen, das auf Chromosom 19 kartiert (19p13.1-13.2). Bei etwa 90 Prozent der Patienten mit klinisch gesichertem CADASIL Syndrom lassen sich Mutationen im NOTCH3-Gen nachweisen. Der Erbgang ist autosomal-dominant. Die Penetranz ist nahezu 100%. Das NOTCH3-Protein ist ein heterodimerer Membranrezeptor, der hauptsächlich von glatten Gefäßmuskelzellen exprimiert wird, und an der Zell-Zell-Interaktion und Apoptose-Prozessen beteiligt ist. NOTCH3 nimmt eine Schlüsselfunktion bei der embryonalen Zelldifferenzierung ein. Der extrazelluläre Bereich des NOTCH3-Proteins besteht aus 34 cysteinreichen, epidermalen Wachstumsfaktor-ähnlichen Domänen (EGF-like repeats, jeder Repeat enthält sechs Cysteine). Bei Patienten mit CADASIL findet sich häufig eine Addition oder ein Verlust von Cystein im Bereich der extrazellulären Domäne des NOTCH3-Proteins, so dass die extrazelluläre Domäne eine ungerade Anzahl von Cysteinen enthält. Das TREX1-Gen ist auf dem Chromosom 3 (3p.21.31) lokalisiert. In seltenen Fällen können auch Mutationen im TREX1-Gen mit dem Krankheitsbild CADASIL assoziiert sein.

Indikation:

  • bei rezidierenden Migräneattacken (oft mit Aura)
  • bei Schlaganfällen im mittleren Lebensalter unklarer Genese
  • bei kognitiven Defiziten unklarer Genese
  • bei Auffälligkeiten in der zerebralen MRT-Bildgebung
  • bei familiärer Häufung der o.g. Symptome

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