Analyten Molekulargenetik

Tuberöse Sklerose (TSC1-Gen, TSC2-Gen)

OMIM: 191100, 613254
Diagnostik:

Sequenzierung und MLPA
TSC1-Gen, TSC2-Gen

Material:

2 ml EDTA-Blut

Analysezeit: 4 - 6 Wochen
Formulare:  

Die tuberöse Sklerose (TSC, Synonyme: hereditäre multiple Systemhamartomatosis, tuberöser Sklerosekomplex, Morbus Pringle, Bourneville-Pringle-Syndrom) ist eine komplexe, autosomal-dominant vererbte Systemerkrankung, die zu Fehlbildungen und Entstehung von benignen Tumoren, sogenannten Hamartomen, in fast allen Organen, führen kann. Die Erkrankung tritt oft schon im Säuglings- oder Kindesalter auf, es gibt aber auch noch Diagnosen bei Erwachsenen. Neben Nieren (renale Angiomyolipome, Zysten), Gehirn (Gliome, subependymale Riesenzellastrozytome), Lunge (Lymphangiomyomatosis) und Herz (kardiale  Rhabdomyome) zählt die Haut (faziale Angiofibrome (Adenoma sebaceum), hypomelanotische Maculae “Eschenlaubflecken”, Nagelfalzfibrome, Könen-Tumoren, Café-au-lait-Flecken, “white-spots”, fibröse Plaques an der Stirn) zu den am häufigsten in Mitleidenschaft gezogenen Organen.

Die Bildung der Hirntumoren hat häufig Epilepsien, eine unterschiedlich schwere mentale Retardierung oder/und Autismus zur Folge. Bei einem Teil der Kinder mit TSC treten infantile Spasmen auf. Akute renale Blutungen sowie eine terminale Niereninsuffizienz zählen zu den häufigsten Todesursachen bei Patienten mit einer TSC. Ursache der Tuberösen Sklerose sind Mutationen in den Genen TSC1 (kodiert für Hamartin, Chromosom 9q34) oder TSC2 (kodiert für Tuberin, Chromosom 16p13.3). Hamartin und Tuberin gehören zu einem TSC-Proteinkomplex, einem negativen Regulator des mTOR-Signalwegs. Der mTOR-Signalweg fungiert als wichtiger Regulator von Tumorzellwachs­tum, -teilung und -stoffwechsel sowie der Angiogenese. Liegt ein Funktionsverlust des TSC-Proteinkomplexes vor, kommt es zu einer permanenten und übermäßigen Aktivierung des mTOR-Signalwegs mit konsekutiver Entstehung der Gewebefehlbildungen und der zumeist gutartigen Tumoren. Die Neumutationsrate liegt bei ca. 70%.

Charakteristisch für die TSC ist die hohe Penetranz bei variabler Expression, auch innerhalb einer Familie. Die Tuberöse Sklerose kann mit schwersten geistigen und körperlichen Beeinträchtigungen einhergehen. In vielen Fällen sind aber auch nur einzelne Symptome der Erkrankung nachweisbar. Die klinischen Manifestationen werden in 11 Haupt- und 6 Nebenkriterien eingeordnet (revidierte diagnostische Kriterien der Tuberösen Sklerose (Roach, 1998), wobei sowohl zwei Hauptkriterien als auch die Kombination von einem Haupt- und mindestens zwei Nebenkriterien TSC sichern, während entweder ein Haupt- oder mindestens zwei Nebenkriterien TSC möglich machen.  Eine Zusammenfassung der Haupt- und Nebenkriterien zeigt die Tabelle.

Indikation:

Klinischer V. a. Tuberöse Sklerose

Hauptkriterien:

  • faziale Angiofibrome oder Bindegewebenävi der Stirn
  • nichttraumatische periunguale Angiofibrome
  • drei oder mehr hypomelanotische Flecken
  • sakraler Bindegewebenävus
  • multiple Hamartome der Retina
  • kortikale Dysplasie
  • subependymale Knoten
  • subependymale Riesenzellastrozytome
  • kardiale Rhabdomyome
  • pulmonale Lymphangiomyomatose
  • renale Angiomyolipome

Nebenkriterien:

  • multiple Zahnschmelzdefekte
  • hamartöse rektale Polypen
  • ossäre Zysten
  • radiäre Streifung der weißen Hirnsubstanz
  • gingivale Fibrome
  • nichtrenale Hamartome
  • retinaler achromatischer Fleck
  • konfettiartige Depigmentierung
  • multiple renale Zysten

Die Therapie ist symptomatisch. Seit einigen Jahren steht ein mTOR-Inhibitor (Everolimus) zur Verfügung. Eine frühzeitige diagnostische Absicherung empfiehlt sich zur Prävention und zur Therapie von Betroffenen. Patienten mit nachgewiesener Mutation im TSC1- oder im TSC2-Gen wird eine früh einsetzende Vorsorge empfohlen. Zur Vorbeugung von Komplikationen sollten regelmäßige Kontrolluntersuchungen sowie ggf. präventive bildgebende Untersuchungen durchgeführt werden.

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