Analyten Molekulargenetik

Porphyrie, Porphyria variegata (VP, PPOX-Gen)

OMIM: 176200
Diagnostik:

Sequenzierung und CNV-Analyse
PPOX-Gen

Material:

2 ml EDTA-Blut

Analysezeit: 4-6 Wochen
Formulare:  

Die Porphyria variegata (VP) gehört zu der Gruppe der akuten hepatischen Porphyrien und wird autosomal dominant vererbt. Die Erkrankung ist charakterisiert durch das Auftreten neuro-viszeraler Attacken, die denen einer akuten intermittierenden Porphyrie ähneln mit oder ohne kutane Manifestationen. Bedingt durch eine erhöhte Lichtempfindlichkeit der Haut treten bei einigen Patienten mit einer VP kutane Läsionen (blasen-bildende Photodermatose, Hyperpigmentierung von Haut und Haaren, Hypertrichose) auf, die denen der Porphyria cutanea tarda ähneln. Die VP wird neben der hereditären Koproporphyrie daher auch als neurokutane Porphyrie bezeichnet.

Die Attacken werden oft durch exogene Faktoren (porphyrinogene Medikamente (wie z.B. Barbiturate oder orale Kontrazeptiva), Alkohol, Infektionen, hypokalorische Diät, Stress) und/oder durch endogene Faktoren (hormonell in Verbindung mit dem Menstruationszyklus) ausgelöst und zeigen die klassischen neurologischen Störungen wie Abdominalkoliken (ein bis zwei Wochen andauernde Bauchschmerzen), Konstipation, Tachykardie, Bluthochdruck, Muskelschwäche, sensorische Störungen oder Krämpfe und neuropsychiatrische/psychologische Symptome (Irritabilität, Angst, auditorische oder visuelle Halluzinationen, geistige Verwirrung). Durch Meidung dieser “Trigger” können akute, neurologische Attacken verhindert oder zumindest gemildert werden. Eine ausführliche Zusammenstellung von Medikamenten (v.a. Cytochrom P450 induzierende Medikamente), die Porphyrieattacken auslösen können, findet sich in der Roten Liste.

Die VP wird verursacht durch Mutationen im PPOX-Gen, das auf dem langen Arm von Chromosom 1 kartiert (1q23.3) und für das Protein Protoporphyrinogen Oxidase (PPO) kodiert. PPO ist das siebte Enzym der Hämbiosynthese.  Bei Vorliegen einer Mutation im PPOX-Gen kommt es zu einer Reduktion der Aktivität von PPO um ca. 50 Prozent, die bei normaler Stoffwechsellage für die Porphyrinsynthese ausreicht. Akute Porphyrieattacken treten v.a. auf, wenn die Hämsynthese durch Medikamente, Alkohol oder Infektionen gesteigert wird und die mangelnde PPO-Aktivität zu einer Akkumulation von Porphyrinvorläufern (v.a. Protoporphyrin und Koproporphyrin) führt. Diese Anreicherung verursacht die o.g. Symptome.

Die phänotypische Ausprägung der VP ist variabel. Viele Anlageträger für eine Mutation im PPOX-Gen zeigen keine Anzeichen oder Symptome einer aktiven Porphyrie. Nur ein Teil der Patienten sind im Laufe ihres Lebens von klinischen Manifestationen der VP betroffen.
Labordiagnostisch steht in der Remissionsphase der Nachweis von stark erhöhtem Koproporphyrin III und Protoporphyrin III im Urin und im Stuhl, sowie während der akuten Attacken die erhöhten Spiegel der Porphyrinvorläufer d-Amino-lävulinsäure (ALA) und Porphobilinogen (PBG) im Urin im Vordergrund.

Die Therapie wähend einer akuten Attacke basiert auf der Gabe von Glukose, das die d-ALA-Synthase hemmt bzw. von Häm-Arginat (Normosang). Durch die Zufuhr von Häm wird das erste Enzym der Hämsynthese und damit die Bildung von Porphobilinogen (PBG) gehemmt. Schmerzen, schweres Erbrechen, therapiepflichtige Tachykardie, Hochdruck oder Photodermatose werden symptomatisch behandelt. Begleitend zur Therapie werden Laborkontrollen empfohlen.

Eine rasche und zuverlässige Diagnosestellung ist daher von größter Bedeutung, um eine adäquate Therapie einleiten zu können und die neurologischen Schädigungen zu begrenzen.

Indikation:

Mutationsanalyse bei

  • Akkumulation von Porphyrinen und Porphyrinvorstufen (Protoporphyrin, Koproporphyrin, D-ALA, PBG) im Urin
  • akut einsetzenden, kolikartigen Bauchschmerzen
  • Muskelschwäche unklarer Ursache
  • unklaren neurologischen Störungen
  • unklarer Photodermatose
  • familiärer Häufung

 

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