Analyten Molekulargenetik

Porphyrie, hereditäre Koproporphyrie (HKP, CPOX-Gen)

OMIM: 121300
Diagnostik:

Sequenzierung und CNV-Analyse
CPOX-Gen

Material:

2 ml EDTA-Blut

Analysezeit: 4-6 Wochen
Formulare:  

Die hereditäre Koproporphyrie (HKP) gehört zu der Gruppe der akuten hepatischen Porphyrien und wird autosomal dominant vererbt. Die Erkrankung ist charakterisiert durch das Auftreten neuro-viszeraler Attacken, die denen einer akuten intermittierenden Porphyrie ähneln mit oder ohne kutane Manifestationen. Bedingt durch eine erhöhte Lichtempfindlichkeit der Haut treten bei etwa 15% der Patienten mit Hereditärer Koproporphyrie kutane Läsionen (blasen-bildende Photodermatose verbunden mit Hautfragilität) auf, die denen der Porphyria cutanea tarda ähneln. Die HKP wird neben der Porphyria variegata daher auch als neurokutane Porphyrie bezeichnet.

Die Attacken werden oft durch exogene Faktoren (porphyrinogene Medikamente (wie z.B. Barbiturate oder orale Kontrazeptiva), Alkohol, Infektionen, hypokalorische Diät, Stress) und/oder durch endogene Faktoren (hormonell in Verbindung mit dem Menstruationszyklus) ausgelöst und zeigen die klassischen neurologischen Störungen wie Abdominalkoliken (ein bis zwei Wochen andauernde Bauchschmerzen), Konstipation, Tachykardie, Bluthochdruck, Muskelschwäche, sensorische Störungen oder Krämpfe und neuropsychiatrische/psychologische Symptome (Irritabilität, Angst, auditorische oder visuelle Halluzinationen, geistige Verwirrung). Durch Meidung dieser “Trigger” können akute, neurologische Attacken verhindert oder zumindest gemildert werden. Eine ausführliche Zusammenstellung von Medikamenten (v.a. Cytochrom P450 induzierende Medikamente), die Porphyrieattacken auslösen können, findet sich in der Roten Liste.

Die HKP wird verursacht durch Mutationen im CPOX-Gen, das auf dem langen Arm von Chromosom 3 kartiert (3q11.2) und für das Protein Coproporphyrinogen Oxidase (CPO) kodiert. CPO ist das sechste Enzym der Hämbiosynthese.  Bei Vorliegen einer Mutation im CPOX-Gen kommt es zu einer Reduktion der Aktivität von CPO um ca. 50 Prozent, die bei normaler Stoffwechsellage für die Porphyrinsynthese ausreicht. Akute Porphyrieattacken treten v.a. auf, wenn die Hämsynthese durch Medikamente, Alkohol oder Infektionen gesteigert wird und die mangelnde CPO-Aktivität zu einer Akkumulation von Porphyrinvorläufern (v.a. Koproporphyrin) führt. Diese Anreicherung verursacht die o.g. Symptome.

Die phänotypische Ausprägung der HKP ist variabel. Viele Anlageträger für eine Mutation im CPOX-Gen zeigen keine Anzeichen oder Symptome einer aktiven Porphyrie. Nur ein Teil der Patienten sind im Laufe ihres Lebens von klinischen Manifestationen der HKP betroffen.

Labordiagnostisch steht in der Remissionsphase der Nachweis von stark erhöhtem Koproporphyrin III im Urin und im Stuhl, sowie während der akuten Attacken die erhöhten Spiegel der Porphyrinvorläufer d-Amino-lävulinsäure (ALA) und Porphobilinogen (PBG) im Urin im Vordergrund.

Die Therapie wähend einer akuten Attacke basiert auf der Gabe von Glukose, das die d-ALA-Synthase hemmt bzw. von Häm-Arginat (Normosang). Durch die Zufuhr von Häm wird das erste Enzym der Hämsynthese und damit die Bildung von Porphobilinogen (PBG) gehemmt. Schmerzen, schweres Erbrechen, therapiepflichtige Tachykardie, Hochdruck oder Photodermatose werden symptomatisch behandelt. Begleitend zur Therapie werden Laborkontrollen empfohlen.

Eine rasche und zuverlässige Diagnosestellung ist daher von größter Bedeutung, um eine adäquate Therapie einleiten zu können und die neurologischen Schädigungen zu begrenzen.

Indikation:

Mutationsanalyse bei

  • Akkumulation von Porphyrinen und Porphyrinvorstufen (Koproporphyrin, D-ALA, PBG) im Urin
  • akut einsetzenden, kolikartigen Bauchschmerzen
  • Muskelschwäche unklarer Ursache
  • unklaren neurologischen Störungen
  • unklarer Photodermatose
  • familiärer Häufung

 

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