Analyten Molekulargenetik

MODY Typ 2 und 3 (GCK, HNF1A)

OMIM: 125581
Diagnostik:

Sequenzierung und CNV: GCK, HNF1A

Material:

2 ml EDTA-Blut

Analysezeit: 3-4 Wochen
Formulare:  

Eine besondere Form des nicht insulinabhängigen Diabetes mellitus Typ 2 ist der „Maturity Onset Diabetes of the Young“ (MODY).  MODY ist eine monogen erbliche Form des Diabetes mellitus und entsteht durch Mutationen in mindestens 11 Genen (MODY – 1 bis 11). Klinischen Untersuchungen zufolge sind etwa 1 bis 2 % der Patienten mit Diabetes mellitus an einer Form des MODY-Diabetes erkrankt. Der Literatur nach wird eine hohe Anzahl an MODY-Patienten als Diabetes mellitus Typ 1 oder Typ 2 fehldiagnostiziert und nicht adäquat therapiert. Etwa 80% der MODY-Fälle werden durch Mutationen in den Genen  GCK (MODY Typ 2) oder HNF1A (MODY Typ3) ausgelöst.

Diagnostische Kriterien für die Mehrzahl der MODY 2-Patienten sind: milde, von Geburt an, vorliegende Hyperglykämie; schlanke Patienten ohne Typ1-Diabetes; Erstmanifestation häufig während der Schwangerschaft und Auftreten des Diabetes in mehreren Generationen, wobei fehlende Diabetesfälle in der Familie einen MODY 2 nicht ausschließen, da der Diabetes häufig nicht erkannt wird. Einer aktuellen Studie zufolge (JAMA 2014; 311: 279-286), die an 99 MODY 2-Patienten durchgeführt wurde, kommt es in der Regel nicht zu Spätkom­plikationen an Herz, Gefäßen oder Nieren. Einzige Folge der lebenslangen Hyperglykämie war eine erhöhte Rate von Retino­pathien, die allerdings deutlich schwächer ausgeprägt waren als in der Gruppe der Typ 2-Diabetiker. MODY 2-Patienten entsprechen somit in der Mehrzahl der Fälle nicht dem typischen Bild des übergewichtigen Diabetikers mit metabolischem Syndrom und sind in der Regel über einen längeren Zeitraum hinweg ohne medikamentöse Therapie mit Hilfe von diätetischen Maßnahmen und Bewegung gut einzustellen.

MODY 2 wird verursacht durch Mutationen im Glukokinase-(GCK)-Gen, dass auf dem kurzen Arm von Chromosom 7 liegt (7p13). Das GCK-Gen kodiert das Enzym Glukokinase, welches in den pankreatischen Beta-Zellen als „Glukosesensor“ dient. Liegen Mutationen im GCK-Gen vor, ist die Aktivität des Enzym herabgesetzt und die pankreatischen Beta-Zellen reagieren dadurch erst bei höherer Blutglukosekonzentration mit Insulinsekretion. Der Erbgang ist autosomal dominant, die Penetranz ist niedrig.

Diagnostische Kriterien für die Mehrzahl der MODY 3-Patienten sind: progressive Hyperglykämie im Alter; schlanke Patienten ohne Typ1-Diabetes; Erstmanifestation in der frühen Jugend (zwischen 12-30 Jahren); renale Glukosurie und Auftreten des Diabetes in mehreren Generationen. Unbehandelt entwickeln sich bei MODY 3-Patienten nahezu alle Spätkomplikationen, wie sie auch bei Typ 2-Diabetikern beschrieben sind (Angiopathie, Neuropathie, Nephropathie). MODY 3-Patienten zeigen eine erhöhte Sensitivität gegenüber Sulphonylharnstoffen und sind in der Regel über einen längeren Zeitraum hinweg mit niedrigen medikamentösen Dosen ohne Insulin-Therapie gut einzustellen.

MODY 3 wird verursacht durch Mutationen im HNF1A-Gen, dass auf dem langen Arm von Chromosom 12 liegt (12q24.31). Das HNF1A-Gen kodiert den Transkriptionsfaktor HNF1alpha, welcher in den pankreatischen Beta-Zellen die Transkription von Genen reguliert, die an der Insulin-Produktion und Sekretion beteiligt sind. Liegen Mutationen im HNF1A-Gen vor, kommt es zu einer pathologisch erniedrigten Insulinbildung. Der Erbgang ist autosomal dominant, die Penetranz mit ca. 90% sehr hoch.

Indikation:

  •     Manifestationsalter in der frühen Adoleszenz
  •     keine GAD- und / oder IA2- Antikörper (Ausschluss Typ 1-Diabetes)
  •     Positive Familienanamnese, autosomal-dominante Vererbung
  •     Diabetes ohne Adipositas
  •     Hyperglykämie von Geburt an beim Typ 2
  •     progressive Hyperglykämie im Alter beim Typ 3
  •     Erstauftreten während einer Schwangerschaft
  •     keine Insulin-Resistenz

Neueren Studien zufolge sind die genannten Indikationen nicht für alle Falle von MODY zutreffend. So schliessen fehlende Diabetesfälle in der Familie einen MODY nicht aus, da der Diabetes bei den milden Formen häufig nicht erkannt wird. Zudem werden ca. 40% der MODY-Patienten erst nach dem 25. Lebensjahr diagnostiziert. In ca. 8% der MODY-Fälle treten “de novo” Mutatonen erstmals in der Familie auf und ca. 8-9% der unter 30-jährigen MODY-Patienten sind nicht schlank, sondern übergewichtig.

Eine frühzeitige diagnostische Absicherung empfiehlt sich zur Prävention und zur Therapie von betroffenen Genträgern.

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