Analyten Molekulargenetik

Hämochromatose

OMIM: 235200, 613313, 602390
Diagnostik:

Stufendiagnostik:
Stufe 1: Mutationsnachweis p.Cys282Tyr (c.845G>A) und p.His63Asp (c.187C>G)
Stufe 2: Sequenzierung und CNV: FTH1, HAMP, HFE, HFE2, SLC40A1, TFR2 (>25kb)

Material:

2 ml EDTA-Blut

Analysezeit: Stufe 1: 1 - 2 Wochen; Stufe 2: 3 - 4 Wochen
Formulare:  

Hereditäre Hämochromatose ist eine häufige autosomal-rezessive Erkrankung des Eisenstoffwechsels, bei der es durch eine erhöhte Eisenresorption im Dünndarm zu einer Eisenakkumulation in verschiedenen Organen (v.a. Leber, Pankreas, Gelenken, Herz, Milz, Hypophyse, Schilddrüse und Haut) mit langfristiger Gewebeschädigung kommt. Das überschüssige Eisen kann zu schweren Krankheiten wie Leberzirrhose, Leberkarzinom, Diabetes (“Bronzediabetes”), Arthritis und Hypogonadismus führen.

Die häufigsten Frühsymptome, die auf das Vorliegen einer Hämochromatose hinweisen können sind: Erschöpfungszustände (Müdigkeit, Abgeschlagenheit und Schwäche), abdominelle Schmerzen, Arthralgien (nicht selten zuerst im Bereich der Hände auffallend), Libidoverlust und Impotenz, Amenorrhoe, Infektanfälligkeit und Kardiomyopathie. Differentialdiagnostisch muss von der hereditären Hämochromatose die sekundäre Hämochromatose abgegrenzt werden, bei der die Eisenüberladung eine Folge anderer Erkrankungen ist.  Wegweisend für den Nachweis einer repräsentativen Eisenüberladung ist die Bestimmung des Serumferritinspiegels und der Transferrinsättigung (>45%). Die Penetranz ist bei Männern höher als bei Frauen.

Die Erkrankung kann, wenn sie frühzeitig entdeckt wird, erfolgreich behandelt werden. Durch eine Entfernung von überschüssigem Eisen mit Hilfe therapeutischer Aderlässe (Phlebotomie-Therapie) lassen sich im frühen Verlauf der Krankheit irreversible Organschäden vermeiden und Morbidität und Mortalität deutlich verringern. Ziel der Behandlung ist eine Entleerung der Eisenspeicher. Bei regelmäßiger Aderlassbehandlung haben asymptomatische Merkmalsträger eine normale Lebenserwartung. Hämochromatose-Patienten sind daher ideale Blutspender.

Entsprechend der aktuellen Richtlinien* können symptomfreie Hämochromatosepatienten nach Normalisierung ihrer Eisenspeicherwerte und individueller Rücksprache mit dem Spendearzt zur Blutspende zugelassen werden und auch im höheren Alter regelmäßig Blut spenden und damit ihre Prävention der Hämochromatose fortsetzen. Neben einer Aderlass-Therapie stehen mit der Apherese und der medikamentösen Therapie mit Eisenchelatoren zwei weitere Verfahren zur Verfügung.

Indikation:

  • Erstsymptome: Müdigkeit, Lethargie, Infektanfälligkeit
  • Arthritiden
  • Libidoverlust, Impotenz, Infertilität, Amenorrhoe
  • Folgesymptome: Diabetes mellitus (“Bronzediabetes”), Kardiomyopathie, Leberfunktionsstörungen
  • erhöhte Transferrinsättigung (in der Regel über 45%) und erhöhtes Ferritin im Serum.

Bei etwa 81-90% der Patienten mit einer hereditären Hämochromatose lassen sich die beiden Mutationen p.Cys282Tyr (c.845G>A) und p.His63Asp (c.187C>G) im HFE-Gen nachweisen (traditionelle Nomenklatur: C282Y und H63D). Weitere Mutationen im HFE-Gen bzw. in den Genen HFE2, HAMP, TFR2, FTH1 und SLC40A1 sind vergleichsweise selten, führen aber ebenfalls zu dem klinischen Bild einer Hämochromatose (Typ 1, Typ 2a, Typ 2b, Typ 3, Typ 4, Typ 5). Eine frühzeitige diagnostische Absicherung empfiehlt sich zur Prävention und zur Therapie von betroffenen Genträgern.

Stufendiagnostik:

Stufe 1: Hämochromatose Typ 1 (HFE; C282Y, H63D)
Stufe 2: Hämochromatose – Paneldiagnostik (Typ 1, Typ 2a, Typ 2b, Typ 3, Typ 4, Typ 5)

Typ 2a und 2b
Die Hämochromatose Typ 2 (juveniler Typ) ist die früh beginnende und schwerste Form der hereditären Hämochromatose. Die Krankheit manifestiert sich in der Regel bereits im ersten bis zweiten Lebensjahrzehnt. Neben den klassischen Spätsymptomen der Hämochromatose ist die juvenile Form der Hämochromatose v.a. durch schwere Kardiomyopathie und einen hypogonadotropen Hypogonadismus gekennzeichnet. Komplikationen wie z.B. Herzinsuffizienz sind eine häufigere Todesursache. Zwei Typen der juvenilen Form Typ 2A und Typ 2B, beide mit autosomal-rezessiver Vererbung, wurden beschrieben. Am häufigsten ist der Typ 2A mit ursächlichen Mutationen im Hämojuvelin-Gen (HFE2; 1q21). Hämojuvelin ist ein Regulator des Eisenstoffwechsels und beteiligt an der Expression von Hepcidin. Ursache des Typs 2B sind Mutationen im Hepcidin-Gen (HAMP).

Typ 3
Bei der Hämochromatose Typ 3 liegt ein Gendefekt des Transferrinrezeptors 2 (TFR2-Gen) vor. Der Typ kommt sehr selten vor. Das Auftreten und die Art der Beschwerden ähneln dem von Typ 1.

Typ 4
Hämochromatose Typ 4 (auch Ferroportin-Erkrankung genannt) ist eine autosomal dominant vererbte Form der Hämochromatose. Ursache sind Mutationen im SLC40A1-Gen, dass den Eisen-Exporter Ferroportin (FPN) kodiert. Ferroportin wird negativ durch das Hormon Hepcidin reguliert. Die Ferroportin-Erkrankung wird in 2 Subtypen eingeteilt. Die Form A der Ferroportin-Krankheit ist häufiger, verläuft meist symptomlos ohne Gewebsschädigung und fällt oftmals erst im vorangeschrittenem Alter auf. In seltenen Fällen werden Komplikationen in Form von Leberschäden mit Fibrosierung beschrieben. Die Form A der Ferroportin-Krankheit ist gekennzeichnet durch hohe Ferritin-Serumspiegel bei normaler oder niedriger Transferrinsättigung. Aderlässe werden nicht von allen Patienten mit der Form A gut vertragen. Das Risiko für die Entwicklung einer Anämie ist erhöht.Die seltenere Form B der Ferroportin-Krankheit kann bereits Kinder betreffen und ähnelt klinisch der klassischen Form Hämochromatose Typ 1. Die Form B der Ferroportin-Krankheit ist gekennzeichnet durch hohe Ferritin-Serumspiegel und eine hohe Transferrinsättigung.

Typ 5
In seltenen Fällen können Mutationen im FTH1-Gen, das für die schwere Kette von Ferritin kodiert, zu Hämochromatose ähnlichen Erkrankungen führen, die mit einer Hyperferritinämie einhergehen. Die Hämochromatose Typ 5 folgt einem autosomal dominanten Erbgang.

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