Analyten Molekulargenetik

Fettstoffwechsel – LDL-Mangel

OMIM: 605019, 144010, 617347, 200100, 617966, 603776
Diagnostic method:

Sequenzierung: ANGPTL3, APOB, APOE, MTTP, NPC1L1, PCSK9, SAR1B (<25kb)

Samples required:

2 ml EDTA-Blut

Duration of analysis: 6-8 Wochen
Forms:  

Ein LDL-Mangel kann durch eine verminderte Produktion oder einen erhöhten Abbau von LDL entstehen. Hierbei sind verschiedene genetische Ursachen wie die Abetalipoproteinämie und die Hypobetalipoproteinämie möglich.

Die autosomal-rezessiv vererbte Abetalipoproteinämie wird durch Mutationen im Gen für das mikrosomale Triglycerid (TG)-Transferprotein (MTTP-Gen), das an der Bildung von Very-Low-Density-Lipoproteinen (VLDL) und Chylomikronen beteiligt ist, verursacht. Sie ist klinisch charakterisiert durch fehlendes LDL und VLDL. Fett-Malabsorption, Akanthozytose, niedrige Spiegel fettlöslicher Vitamine (A, E und K), Hepatomegalie mit Steatose, spastische Ataxie, atypische Retinitis pigmentosa sowie erhebliche Zytolyse und sogar Leberzirrhose treten bei dieser schwer verlaufenden Erkrankung bereits oft im Kindesalter auf.

Die Hypobetalipoproteinämie (HBL) ist durch dauerhaft niedrige Spiegel von Apolipoprotein B und LDL-Cholesterin charakterisiert. Mutationen in verschiedenen Genen wie APOB; ANGPTL3 (angiopoitein-like 3 protein) und PCSK9 wurden als Ursache identifiziert. Der Erbgang kann autosomal dominant (PCSK9) oder autosomal rezessiv (APOB; ANGPTL3) sein.

Mutationen im APOB-Gen sind ursächlich für die Hypobetalipoproteinämie Typ 1. Die Prävalenz für heterozygote APOB-Allelträger beträgt etwa 1:1.000. Sie können symptomlos sein, aber auch eine Steatosis hepatis entwickeln. Ihre LDL-Spiegel sind auf ein Viertel reduziert, sodass die Patienten ein eher geringeres Koronarrisiko als die Normalbevölkerung haben. Bei der sehr seltenen homozygoten Form der HBL (Prävalenz 1:1.000.000) zeigt sich ein ähnliches klinisches Bild wie bei der Abetalipoproteinämie.

Mutationen im ANGPTL3-Gen sind ursächlich für die Hypobetalipoproteinämie Typ 2. ANGPTL3 ist ein Inhibitor der Lipoprotein-Lipase und der Endothel-Lipase. Durch loss-of-function-Mutationen wird die Hemmung der Lipasen aufgehoben, sodass ein vermehrter Abbau der LDL- und VLDL-Partikel stattfindet. Betroffene Patienten zeigen neben niedrigen Plasmawerten von LDL, APOB, Gesamtcholesterin auch niedrige Werte von HDL-Mutationen im PCSK9-Gen verursachen eine dominant vererbte Form der HBL, die mit einer Prävalenz von ca. 1:100.000 auftritt. Das PCSK9-Protein reguliert die Anzahl der LDL-Rezeptoren und somit die Menge an LDL-Partikeln im Blut. Durch loss-of-function-Mutationen reduziert sich die Anzahl der PCSK9-Moleküle und somit werden weniger LDL-Rezeptoren abgebaut und es kommt zu einem erniedrigten Spiegel an LDL.

Mutationen im SAR1B-Gen sind ursächlich für die autosomal rezessiv vererbte Anderson-Krankheit, dabei kommt es zu einer Verminderung der Chylomikronen und damit zu einer Fettmalabsorption.

Weiterhin kann Homozygotie für eine Variante im APOE-Gen (E2) zu niedrigen LDL-Werten führen.

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