Analyten Molekulargenetik

Darmkrebs, polymerase-proofreading assoziierte Polyposis, (PPAP)

OMIM: 612591, 615083
Diagnostik:

Sequenzierung
Exons 9 und 12, POLD1-Gen
Exons 11 und 13, POLE-Gen

Material:

2 ml EDTA-Blut

Analysezeit: 2 Wochen
Formulare:  

Bei der adenomatösen Polyposis des Dickdarms sind bislang zwei genetische Ursachen bekannt: die Familiäre Adenomatöse Polyposis (FAP), die auf genetischen Veränderungen (Mutationen) im APC-Gen beruht, und die MUTYH-assoziierte Polyposis (MAP), die durch Mutationen im MUTYH-Gen verursacht wird.

2013 ist eine dritte, relativ seltene, genetische Ursache für die familiäre Häufung von Adenomen und Darmkrebs identifiziert worden: Die Gene POLE und POLD1 kodieren für die Untereinheiten der DNA-Polymerasen Polε und Polδ, welche für die Proofreading-Aktivität der Enzyme verantwortlich sind. Missense-Mutationen in den entsprechenden Domänen der Polymerasen führen zu einer erhöhten Fehlerrate bei der DNA-Replikation und –reparatur. In der Folge entstehen mit hoher Penetranz kolorektale Karzinome und/oder Oligopolyposis. Die Anlage für die PPAP folgt dabei einem autosomal dominanten Erbgang (Palles et al. [2013] Nat Genet 45:136; Valle et al. [2014] Hum Mol Genet 23:3506).

Kolon-Adenome und Karzinom (Quelle: mit freundlicher Genehmigung von Prof. Dr. med. S. Schröder)

Kolon-Adenome und Karzinom (Quelle: mit freundlicher Genehmigung von Prof. Dr. med. S. Schröder)

Das klinische Bild von erkrankten Anlageträgern ist relativ variabel und reicht von 10-100 Adenomen mit oder ohne kolorektalen Karzinomen bis zu frühzeitigem Darmkrebs ohne Polyposis (siehe auch unter Darmkrebs HNPCC). Die große Mehrzahl der Polypen sind Adenome, aber bei einigen Patienten fanden sich auch hyperplastische Polypen.

Bislang sind nur wenige distinkte Mutationen bekannt, die in jeweils 2 Exons der beiden Gene lokalisiert sind. Da erst relativ wenige Familien mit POLD1- und POLE-Mutationen bekannt sind, gibt es noch keine verlässlichen Angaben über das genaue Ausmaß der Erhöhung des Darmkrebs-Risikos bei Anlageträgern.

Indikationen für den Gentest:

  • frühzeitig auftretendes CRC (<30 Jahre)
  • 10-100 Adenome mit oder ohne CRC
  • kolorektales Karzinom unklarer Ätiologie
  • adenomatöse Polyposis in der Familie/gehäuftes Auftreten von Dickdarmkrebs bei unauffälligem Ergebnis bez. der Gene APC und MUTYH (Ausschluss FAP und MAP)
  • Verdacht auf erblichen Darmkrebs ohne Polyposis (HNPCC / Lynch-Syndrom) ohne HNPCC-typische Auffälligkeiten wie MSI (mikrosatellitenstabiler Tumor)

Vorsorge:

Polyposis-Patienten und ihren erstgradig Angehörigen werden bei nachgewiesener Mutation in den Genen POLD1 und POLE engmaschige Krebsfrüherkennungsuntersuchungen empfohlen, die sich an die Empfehlungen bei der milden, attenuierten FAP anlehnen:

  • erstmals im 15. Lebensjahr: komplette Koloskopie (Darmspiegelung), bei unauffälligem Befund ab dem 20. Lebensjahr jährlich
  • jährliche Abdomen-Sonographie
  • jährliche körperliche Untersuchung

Eine frühzeitige diagnostische Absicherung empfiehlt sich zur Prävention und zur Therapie von betroffenen Genträgern.

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