Analyten Molekulargenetik

CAPS – Cryopyrin-assoziierte periodische Syndrome (NLRP3-Gen)

OMIM: 120100 (FCAS), 191900 (MWS), 607115 (NOMID)
Diagnostik:

Sequenzierung
NLRP3-Gen: Exon 3

Material:

2 ml EDTA-Blut

Analysezeit: 2 Wochen
Formulare:  

Unter dem Namen CAPS (Synonym: familiäre-autoinflammatorische Syndrome = FACS) werden drei verschiedene, früher separat geführte, Erkrankungen zusammengefasst, die zu den autoinflammatorischen Multisystemerkrankungen gehören (siehe auch Familiäres Mittelmeerfieber, Hyper IgD-Syndrom, TRAPS-Fieber oder auch Mevalonazidurie).

FCAS    = familiäres Kälte-assoziiertes Syndrom (familiäre Kälteurtikaria)
MWS    = Muckle-Wells-Syndrom
NOMID = neonatal-onset multisystem inflammatory disease bzw.

(CINCA =  chronic infantile neurological cutaneous and articular syndrome)

Verursacht werden alle drei Syndrome in einem Teil der Fälle durch Mutationen im NLRP3-Gen (weitere Gennamen sind auch NALP3 bzw. CIAS1), das auf Chromosom 1 kartiert (Bande 1q44) und das Protein Cryopyrin kodiert. Cryopyrin ist Bestandteil des Cryopyrin-Inflammasoms, einem zytoplasmatischen Proteinkomplex, der an der angeborenen Immunantwort (humoraler Bestandteil des Immunsystems) beteiligt ist und die Interleukin-1ß (IL-1β)-Produktion induziert. IL-1ß vermittelt die Entstehung von Fieber, Aktivierung von Leukozyten und Produktion weiterer Entzündungsmediatoren. Aufgrund des Gendefekts kommt es zu einer Überproduktion von IL-1ß  und konsekutiv zu entzündlichen, autoinflammatorischen Prozessen im ganzen Körper (Autoinflammation). Der Erbgang ist autosomal dominant. Sporadisch auftretende Neumutationen sind beschrieben. V.a. bei NOMID treten Mutationen überwiegend de novo auf. Fast alle der bisher bekannten Mutationen sind in Exon 3 des NLRP3-Gens lokalisiert. Je nach vorliegender Mutation kommt es zu einer unterschiedlichen phänotypischen Ausprägung.

Die FCAS hat den mildesten Verlauf, dann folgt das Muckle-Wells-Syndrom bis hin zur schwersten Form, dem NOMID/CINCA-Syndrom.

Die milden Symptome reichen von vermeintlichen Erkältungen bis hin zu Kopfweh, Müdigkeit, Konjunktivitis (Entzündung der Augen) und periodischen Fieberschüben. Bei einem schweren Krankheitsverlauf (NOMID/CINCA) bestimmen im Neugeborenenalter rezidivierende makulo-urtikarielle Exantheme (Urtikaria-ähnlicher Hautausschlag “juckende Nesselsucht”), eine chronische Meningitis (Hirnhautentzündung), rezidivierende Fieberschübe, sensorisch-neurale Schwerhörigkeit, Arthralgien und Arthropathien (Entzündung der Gelenke von leichten Schwellungen bis hin zu Anomalien im Wachstumsknorpel und Arthropathie der grossen Gelenke) das Krankheitsbild. Es kann zur Ausprägung einer sekundären Amyloidose kommen. Labordiagnostisch lassen sich erhöhte Entzündungsparameter nachweisen.

FCAS

Beim familiären Kälte-assoziierten Syndrom kommt es etwa 1 – 2 Stunden nach einer Kälteexposition zu Fieberschüben, die in der Regel ca. 24 h andauern können und häufig begleitet werden von Urtikaria, Arthralgien (Gelenkschmerzen), Myalgien, Schüttelfrost, Konjunktivitis, dem Anschwellen der Extremitäten und Exanthemen. Gewöhnlich treten bereits ab der Geburt Symptome auf. Manchmal kommt es auch zu einem späteren Krankheitsbeginn in der Kindheit.

MWS

Die Symptome des Muckle-Wells-Syndroms gleichen den Symptomen von FCAS, sie treten aber häufiger auf, können länger andauern und oft ohne offensichtlichen Auslöser erscheinen. In einigen Fällen können die Symptome nach Kälteexposition, Stress oder Müdigkeit auftreten. Zusätzlich kommt es im weiteren Krankheitsverlauf zu einem allmählichen, progressiven, sensorineuralen Hörverlust und in einem Teil der Fälle zu einer Nierenschädigung (sekundäre Amyloidose).

NOMID

NOMID/CINCA ist die schwerwiegendste Form von CAPS und beginnt nahezu immer im Neugeborenalter. Zusätzlich zum MWS kommt es im weiteren Krankheitsverlauf zu einem allmählichen Verlust der Sehkraft,  zu neurologischen Symptomen (mentale Probleme, chronisch fortschreitende aseptische Meningitis) und ausgeprägten Gelenkentzündungen (oft geschwollene Knie). Etwa die Hälfte der Patienten leidet unter Anomalien im Wachstumsknorpel, die z.B. zu einer Vergrößerung der Kniescheiben führen. Einigen Patienten ist es nicht möglich zu laufen.

Therapie

CAP-Syndrome sind bisher nicht heilbar. Therapeutisch steht, neben der symptomatischen Behandlung mit Antirheumatika, Antihistaminika, Steroiden (Kortisonpräparate) oder Immunsuppressiva, die gezielte Blockade von Interleukin 1 im Vordergrund (Interleukin-1-Rezeptorantagonist Anakinra).

Eine frühzeitige diagnostische Absicherung empfiehlt sich zur Prävention und zur Therapie von betroffenen Genträgern.

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