Analyten Molekulargenetik

Ataxia teleangiectatica (ATM-Gen)

OMIM: OMIM 208900
Diagnostik:

Sequenzierung, MLPA
ATM-Gen

Material:

2 ml EDTA-Blut

Analysezeit: 4-6 Wochen
Formulare:  

Die klassische Form der Ataxia teleangiectatica (AT, Synonyme: Ataxia teleangiectasia, Louis-Bar-Syndrom, progressive cerebelläre Ataxie mit Teleangiektasien, Boder-Sedgwick-Syndrom) ist eine phakomatöse, autosomal rezessiv erbliche Multisystemerkrankung, die gekennzeichnet ist durch eine progressive zerebelläre Ataxie, die im Alter von ein bis vier Jahren beginnt. Klinisch imponieren neurologische (Ataxie bzw. Gleichgewichtsstörung), kutane (Teleangiektasien) und immunologische Symptome (Infekt- und Tumorneigung, radiosensitiver Immundefekt). AT-Patienten haben ein generell deutlich erhöhtes Malignomrisiko (v.a. für Leukämien und Lymphome, die i.d.R: im Kindesalter manifestieren).

Typische klinische Manifestationen sind:

  • okulomotorische Apraxie
    (Störung der Augenbewegungen bei etwa 90% der Patienten)
  • extrapyramidalmotorische Störungen
  • Choreoathetose
    (abnorme Bewegungen und Muskelzuckungen, Dystonie, Myoklonien)
  • Teleangiektasien zwischen dem 2.-8. Lj
    meist im Bereich von Haut und Schleimhaut des Gesichts,
  • Café-au-lait-Flecken
  • sklerodermale Hautveränderungen
    (trockene Haut, trockenes Haar)
  • Hypersalivation (vermehrter Speichelfluss)
  • Hormonstörungen
    (z.B. Hypogonadismus, Diabetes mellitus)
  • Wachstumsstörung
  • Thymushypoplasie
    (verminderte T- und B-Zell-vermittelte Immunität)
  • eine schwere Immunschwäche (v.a. der humoralen Immunantwort)
  • häufige Infektionen
    (rezidivierende Atemwegsinfektionen, Bronchitis, Sinusitis)
  • erhöhte Tumorneigung (v.a. Leukämien und Lymphome, Pankreaskarzinome)
  • vermehrte Strahlenempfindlichkeit
    (Hypersensitivität gegenüber ionisierender Strahlung, radiosensitiver Immundefekt)

Nicht-klassische Formen der AT sind durch einen Krankheitsbeginn im Erwachsenenalter oder auch durch eine früh einsetzende Dystonie gekennzeichnet.

Die Diagnose wird meist klinisch gestellt, wenn ab dem 2. bis 8. Lebensjahr die charakteristischen, stark ausgeprägten Teleangiektasien der Konjunktiven erscheinen. Labordiagnostisch läßt sich eine erhöhte Konzentration des Alpha-Fetoproteins (AFP; >10 ng/ml) und des carzinoembryonalen Antigens (CEA),  eine Verminderung von Immunglobulinen (v.a. IgA und IgG2), sowie eine vermehrte Chromosomenbrüchigkeit  (v.a. Chromosomen 7 und 14) nachweisen.

Verursacht wird die AT durch Mutationen im ATM-Gen, dass auf Chromosom 11p22-23 kartiert. ATM kodiert eine Proteinkinase, die als zellulärer Mechanismus zur Überwachung und Reparatur von DNA-Doppelstrangbrüchen eine zentrale Rolle einnimmt und nach Induktion durch ionisierende Strahlung die zelluläre Antwort mit Anhalten des Zellzyklus und Reparatur der chromosomalen Schädigung oder Einleitung der Apoptose regelt. ATM spielt für den Erhalt der genomischen Stabilität eine tragende Rolle. Die Proteinkinase dient als Regulator für weitere Proteine, die eine Rolle bei hereditären Krebserkrankungen – wie dem Mamma- und dem Ovarial-Karzinom – spielen. Hier zu nennen wären u. a. die beiden Tumorsuppressoren BRCA1 und TP53 sowie die Checkpoint Kinase 2 (CHEK2). Es gibt Hinweise, daß Frauen, die heterozygote Mutationsträgerinnen im ATM-Gen sind, ein erhöhtes Risiko haben, an Brustkrebs zu erkranken. (Risikoerhöhung um ca. das zweifache).

Eine frühzeitige diagnostische Absicherung empfiehlt sich zur Prävention und zur Therapie von betroffenen Genträgern.

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