Analyten Molekulargenetik

Morbus Fabry (GLA-Gen)

OMIM: 301500
Diagnostik:

Sequenzierung, MLPA
GLA-Gen

Material:

2 ml EDTA-Blut

Analysezeit: 2 Wochen
Formulare:  

Morbus Fabry (Synonyme: Fabry-Krankheit, Fabry-Syndrom oder Fabry-Anderson-Krankheit) ist eine X-chromosomal vererbte Stoffwechselstörung des Glycosphingolipid-Katabolismus und kann eine eine Vielzahl von Organen des Körpers betreffen. Morbus Fabry ist eine Multisystemerkrankung, die ohne Behandlung stetig fortschreitet. Beide Geschlechter können betroffen sein, Männer erkranken jedoch deutlich früher und schwerer als Frauen.

Bei den betroffenen Patienten kommt es durch eine herabgesetzte bzw. fehlende Aktivität des lysosomalen Enzyms Alpha-Galaktosidase A (GLA) zu einer fortschreitenden systemischen Akkummulation des Stoffwechselprodukts Globotriaosylceramid (auch Gb3 oder auch GL-3 genannt) in fast allen Organen des Körpers.

Typische klinische Manifestationen sind:

  • kutane Symptome – Angiokeratome (rötlich-violetter Hautausschlag), verminderte Fähigkeit zu schwitzen (Anhidrose/Hypohidrose), Hitzeintoleranz
  • neurologische Symptome – Akroparästhesien (Schmerzen, brennende Schmerzen an Händen und Füßen), unerklärbare Fieberschübe, Schmerzkrisen bei Fieber, Hörverlust
  • renale Symptome – Proteinurie (i.d.R. ab dem 20. Lebensjahr nachweisbar), Niereninsuffizienz
  • kardiovaskuläre Symptome -linksventrikuläre Hypertrophie (Herzwandverdickung), Kardiomyopathie, Herzrhythmusstörungen
  • gastrointestinale Symptome – Magen-Darm-Probleme
  • zerebrovaskuläre Symptome – Apoplex (Apoplexia cerebri – Schlaganfall)
  • Augenprobleme – Cornea verticillata  (charakteristische Trübungen der Hornhaut)

Im weiteren Krankheitsverlauf können diese Symptome v.a. zu Schlaganfall, Nierenversagen, Herzinfarkt und Dialysepflicht führen. Im Erwachsenenalter unter 55 Jahren sind bis zu 5% der männlichen und etwa 2% der weiblichen Patienten mit einem kryptogenen Schlaganfall von einem Morbus Fabry betroffen. Der Schlaganfall ist eine der Haupttodesursachen bei dieser Erkrankung. Zeitpunkt der Erstmanifestation und Verlauf der Erkrankung sind hochvariabel, häufig beginnen die Beschwerden bereits im Kindesalter. Heterozygote Frauen haben häufig unterschiedlich ausgeprägte (leichte bis schwere) Symptome.

Die individuell sehr unterschiedliche Ausprägung der Erkrankung erschwert die Diagnose, meist wird sie erst viele Jahre nach dem Auftreten der ersten Symptome korrekt gestellt. Der Nachweis einer herabgesetzten alpha-Galaktosidase A-Enzymaktivität im Plasma ist bei Männern oft wegweisend für die Diagnose. Bei Frauen hat die enzymatische Aktivitätsmessung nur eine sehr eingeschränkte Aussagekraft und die molekulargenetische Untersuchung ist zur Diagnosestellung notwendig.

Mit der Enzymersatztherapie ist die Krankheit seit dem Jahr 2001 kausal behandelbar. Die Patienten erhalten dabei ihr Leben lang gentechnisch produzierte α-Galactosidase A als Infusion. Zur Vermeidung schwerwiegender Komplikationen ist eine frühzeitige Diagnosestellung zur Therapieeinleitung von großer Bedeutung.

Vorsorge:
siehe auch AWMF-Leitlinien-Register Nr. 030/134

Organe mit lebensbegrenzenden oder die Lebensqualität des Betroffenen einschränkenden Manifestationen wie Nephropathie, kardiale und zerebrovaskuläre Erkrankungen, Hörstörungen, small-fiber-Polyneuropathie sollten im Rahmen regelmäßiger Follow-up-Untersuchungen kontrolliert werden. Personen mit einer krankheitsverursachenden GLA-Mutation, die asymptomatisch sind, sollten alle 6 Monate kontrolliert werden.

  • Parameter für die Nierenuntersuchung sind: Kreatinin, Kreatinin-Clearance, GFR, Eiweißausscheidung im Urin, Ultraschall, 24-Stunden-Blutdruckmessung; Kontrolluntersuchungen werden jährlich mindestens einmal empfohlen
  • Parameter für die Herzuntersuchung sind: EKG, Langzeit-EKG, Echokardiographie, Cardio-MRT; Follow-up Analysen werden bei Vorhandensein kardiologischer Symptome alle 12 Monate, bei Fehlen kardiologischer Symptome bzw. Fehlen von pathologischen Befunden alle 24  Monate empfohlen.
  • Parameter für die Untersuchung von ZNS und peripherem Nervensystem sind: Doppler- und Duplexsonographie der hirnversorgenden Gefäße (besonders der A. basilaris), Kopf-MRT, Neurographie, Bewertung von Schmerzintensität und Lebensqualität; Follow-up Analysen werden bei Vorhandensein neurologischer, insbesondere vaskulärer Symptome, alle 12 Monate empfohlen, bei Fehlen neurologischer Symptome alle 24 Monate einschließlich Kopf-MRT.

Genetik:

Morbus Fabry wird verursacht durch Mutationen im GLA-Gen, das auf Chromosom X kartiert (Xq22.1).

Indikation:

  • bei herabgesetzter/fehlender Aktivität des lysosomalen Enzyms Alpha-Galaktosidase A
  • bei brennenden Schmerzen an Händen und Füßen, Schmerzkrisen bei Fieber
  • bei Schlaganfällen im mittleren Lebensalter < 55 Jahre
  • bei Proteinurie, Niereninsuffizienz unklarer Genese
  • bei verminderter Schwitzneigung
  • bei Myokardhypertrophie, Herzzrhythmusstörungen unklarer Genese
  • bei familiärer Häufung der o.g. Symptome

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