Analyten Molekulargenetik

MODY 1, HNF4A-Gen / Maturity Onset Diabetes of the Young Typ 1

OMIM: 125850
Diagnostik:

Sequenzierung, MLPA
HNF4A-Gen

Material:

2 ml EDTA-Blut

Analysezeit: 2 Wochen
Formulare:  

Eine besondere Form des nicht insulinabhängigen Diabetes mellitus Typ 2 ist der „Maturity Onset Diabetes of the Young“ (MODY).  MODY ist eine monogen erbliche Form des Diabetes mellitus und entsteht durch Mutationen in mindestens 11 Genen (MODY – 1 bis 11). Klinischen Untersuchungen zufolge sind etwa 1 bis 2 % der Patienten mit Diabetes mellitus an einer Form des MODY-Diabetes erkrankt. Der Literatur nach wird eine hohe Anzahl an MODY-Patienten als Diabetes mellitus Typ 1 oder Typ 2 fehldiagnostiziert und nicht adäquat therapiert. Etwa 3-5% der MODY-Fälle werden durch Mutationen im HNF4A-Gen (MODY Typ 1) ausgelöst.

Diagnostische Kriterien für die Mehrzahl der MODY 1-Patienten ähneln den Kriterien für MODY 3-Patienten, da beide Transkriptionsfaktoren ein vergleichbares Expressionsmuster zeigen und HNF4A u.a. die Expression von HNF1A reguliert: progressive Hyperglykämie im Alter; schlanke Patienten ohne Typ1-Diabetes; Erstmanifestation in der frühen Jugend (zwischen 12-30 Jahren); renale Glukosurie und Auftreten des Diabetes in mehreren Generationen. Unbehandelt entwickeln sich bei MODY 1-Patienten nahezu alle Spätkomplikationen, wie sie auch bei Typ 2-Diabetikern beschrieben sind (Angiopathie, Neuropathie, Nephropathie). MODY 1-Patienten zeigen eine erhöhte Sensitivität gegenüber Sulphonylharnstoffen und sind in der Regel über einen längeren Zeitraum hinweg mit niedrigen medikamentösen Dosen ohne Insulin-Therapie gut einzustellen.

MODY 1 wird verursacht durch Mutationen im HNF4A-Gen, dass auf dem langen Arm von Chromosom 20 liegt (20q13.12). Das HNF4A-Gen kodiert den Transkriptionsfaktor HNF4alpha, welcher in den pankreatischen Beta-Zellen die Transkription von Genen reguliert, die an der Insulin-Produktion und Sekretion beteiligt sind. Liegen Mutationen im HNF4A-Gen vor, kommt es zu einer pathologisch erniedrigten Insulinbildung. Der Erbgang ist autosomal dominant, die Penetranz mit ca. 80-90% sehr hoch.

Die neuesten, veröffentlichten Daten zeigen, dass insbesondere bei schlanken Schwangeren mit Glukosetoleranzstörung die Wahrscheinlichkeit hoch ist, dass sie Träger einer GCK-Gen-Mutation (siehe MODY 2 oder Gestationsdiabetes/Glukokinase-Gentest) oder einer HNF4A-Gen-Mutation (MODY 1) sind. Schwangere mit Gestationsdiabetes und einer Mutation im HNF4A-Gen haben ein besonders hohes Risiko dafür, dass sich bei ihrem Kind (ohne Mutation) ein fetaler Hyperinsulinismus entwickelt. Folgen dieses Hyperinsulinismus können ein starkes kindliches Wachstum während der Schwangerschaft und ein hohes kindliches Gewicht bei der Geburt sein  (Makrosomie). Das hohe Geburtsgewicht ist mit vielen Risiken verbunden (vaginale Verletzung der Mutter, Schädigung des Kindes, Schulterdystokie, erhöhtes kindliches Geburtsgewicht, Makrosomie). So kann es in den ersten Lebensstunden bei einem makrosomen Kind zu Unterzuckerungen kommen, die in schweren Fällen auch intensivmedizinisch betreut werden müssen (Empfehlung: Bestimmung der Blutglukose postnatal nach 1 Stunde, nach 3 und 12 Stunden und ggf. später; Überwachung einer möglichen neonatalen Hypoglykämie).

Die Kenntnis einer Anlageträgerschaft für eine HNF4A–Mutation ist daher sehr wichtig, um die Geburt optimal zu planen und zu betreuen. Sie ermöglicht ein optimales Geburtsmanagement und eine individuelle Beratung der Mutter bzw. des Kindes und der Familie auch für die Zeit nach der Schwangerschaft.

Indikation:

  •  Manifestationsalter in der frühen Adoleszenz
  •  keine GAD- und / oder IA2- Antikörper (Ausschluss Typ 1-Diabetes)
  •  Positive Familienanamnese, autosomal-dominante Vererbung
  • Diabetes ohne Adipositas
  • progressive Hyperglykämie im Alter
  • Gestationsdiabetes
  • keine Insulin-Resistenz

Neueren Studien zufolge sind die genannten Indikationen nicht für alle Falle von MODY zutreffend. So schliessen fehlende Diabetesfälle in der Familie einen MODY nicht aus, da der Diabetes bei den milden Formen häufig nicht erkannt wird. Zudem werden ca. 40% der MODY-Patienten erst nach dem 25. Lebensjahr diagnostiziert. In ca. 8% der MODY-Fälle treten “de novo” Mutatonen erstmals in der Familie auf und ca. 8-9% der unter 30-jährigen MODY-Patienten sind nicht schlank, sondern übergewichtig.

Eine frühzeitige diagnostische Absicherung empfiehlt sich zur Prävention und zur Therapie von betroffenen Genträgern.

GDE Error: Requested URL is invalid

Zusätzliche Downloads:

[jpshare]