Analyten Molekulargenetik

Magenkarzinom, familiäres diffuses (E-Cadherin, CDH1-Gen)

OMIM: 137215
Diagnostik:

Sequenzierung, MLPA
CDH1-Gen

Material:

2 ml EDTA-Blut

Analysezeit: 2 - 3 Wochen
Formulare:  

Der Magenkrebs bzw. das Magenkarzinom stellt eine bösartige Wucherung der Schleimhaut des Magens dar und betrifft ca. 19-25 Menschen pro 100000. Auch genetische Risikofaktoren fördern die Entstehung von Magenkrebs. So führen die autosomal-dominant erblichen Tumorsyndrome mit erhöhtem Magenkarzinomrisiko, wie  das Peutz-Jeghers-Syndrom (PJS), die familiäre adenomatöse Polyposis coli (FAP), das Hereditary Non-Polyposis Colon Cancer (HNPCC)-Syndrom oder das Li-Fraumeni-Syndrom gehäuft zu Magenkrebsfällen.

Das familiäre, diffuse Magenkarzinomsyndrom (Hereditary Diffuse Gastric Cancer, HDGC) wird ebenfalls autosomal-dominant vererbt und beruht auf Mutationen im CDH1-Gen, welches auf Chromosom 16q22.1 kartiert. Das CHD1-Gen kodiert das Zell-Adhäsionsprotein E-Cadherin, das aus 882 Aminosäuren besteht und v.a. eine Rolle bei der Stabilisierung von Zell-Zellkontakten und bei der embryonalen Morphogenese spielt.

Mutationen im CDH1-Gen führen zu einem Verlust von E-Cadherin, wodurch Zellen ihre epitheliale Polarität im Verband verlieren und die Fähigkeit zur Zellwanderung gewinnen. Bei der Tumorentwicklung führt der Wegfall von E-Cadherin zu einer Auflösung des Gewebeverbandes und korreliert häufig mit einem Übergang von gutartigem Adenom zu bösartigem Karzinom, sowie mit der Metastasierung epithelialer Tumoren. Das Erkrankungsrisiko vor dem 20. Lebensjahr ist gering, aber die Wahrscheinlichkeit bei Männern und Frauen mit Mutation im CDH1-Gen (kumulatives Risiko, Penetranz) bis zum 80. Lebensjahr an HDGC zu erkranken liegt bei 80%. Frauen haben ein zusätzliches 60%iges Risiko an einem lobulären Brustkrebs zu erkranken. Patienten mit einer Mutation im CDH1-Gen haben zusätzlich ein erhöhtes Risiko für Dickdarmkrebs (Kolonkarzinom) und Prostatakrebs.

Ein frühes Erkrankungsalter, das Vorliegen eines diffusen Magenkarzinoms und eine familiäre Häufung sind Hinweise auf das Vorliegen eines hereditären diffusen Magenkarzinoms. Ein familiäres Magenkarzinom wird vermutet, wenn zwei Verwandte ersten Grades vor dem 50. Lebensjahr mit Magenkrebs erkranken, oder wenn mindestens drei Familienmitglieder erkranken, unabhängig von Verwandtschaftsgrad und Alter. Beim hereditären diffusen Magen-Karzinom lassen sich in 30-40% der Familien Keimbahn-Mutationen im CDH1-Gen detektieren.

Basierend auf den Empfehlungen von Brooks-Wilson et al. (2004) wurden vom “International Gastric Cancer Linkage Consortium” (Internationale Diagnose-Kriterien des IGCLC) Einschlusskriterien ermittelt, in welchen Familien eine erbliche Form des Magenkarzinoms wahrscheinlich ist. Ist eines der Kriterien erfüllt, ergibt sich eine Indikation zur genetischen Beratung und ggf. zur genetischen Testung.

Eine genetische Testung kommt bei folgenden Familien in Betracht, wenn:

  • mindestens 3 Familienmitglieder an Magenkrebs erkrankt sind; unabhängig vom Erkrankungsalter (wobei mindestens ein Magenkarzinom gesichert vom diffusen Typ ist
  • mindestens 2 Familienmitglieder an Magenkrebs erkrankt sind, davon 1 vor dem 51. Lebensjahr und 1 Fall mit diffusem Magenkarzinom
  • mindestens 1 Person mit diffusem Magenkarzinom vor dem 45. Lebensjahr erkrankt ist
  • mindestens 1 Person mit diffusem Magenkarzinom und lobulärem Brustkrebs erkrankt ist
  • mindestens 1 Familienmitglied an Magenkrebs und 1 weiteres Familienmitglied an lobulärem Brustkrebs erkrankt sind
  • mindestens 1 Familienmitglied an Magenkrebs und 1 weiteres Familienmitglied an Siegelringzell-Darmkrebs erkrankt sind

Patienten mit nachgewiesener Mutation CDH1-Gen wird eine Vorsorge in Form einer jährlichen Gastroskopie und/oder eine Echendoskopie empfohlen. Diese Vorsorge beginnt in der Regel ab dem 25. Lebensjahr, in Familien mit noch früher aufgetretenen Erkrankungen auch früher.

Nach der Leitlinie „Diagnostik und Therapie der Adenokarzinome des Magens und ösophagogastralen Übergangs“ (AWMF-Register-Nummer (032-009OL) wird dem Patienten  bei Nachweis einer Keimbahnmutation des CDH1-Gens eine prophylaktische Gastrektomie nach Aufklärung empfohlen.

Eine frühzeitige diagnostische Absicherung empfiehlt sich zur Prävention und zur Therapie von betroffenen Genträgern.

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