Analyten Molekulargenetik

Brustkrebs und Eierstockkrebs, Familiärer (BRCA1, BRCA2, RAD51C, RAD51D, PALB2, BRIP1)

OMIM: 113705, 600185, 602774, 602954, 610355, 604373, 605882
Diagnostik:

Sequenzierung, MLPA
Gene: BRCA1, BRCA2, RAD51C, RAD51D, PALB2, CHEK2, BRIP1

Material:

2 ml EDTA-Blut (2 Röhrchen)

Analysezeit: 6 - 8 Wochen
Formulare:  

Das Mammakarzinom („Brustkrebs“) ist die häufigste Krebserkrankung der Frau. Jährlich erkranken in Deutschland etwa 60.000 Frauen an Brustkrebs. Das Risiko jeder Frau, bis zum 85. Lebensjahr an Brustkrebs zu erkranken, beträgt ca. 12% (1 von 8 Frauen). Bei etwa 20% der erkrankten Frauen findet sich eine familiäre Häufung. Etwa 5-10 % der Brustkrebserkrankungen sind monogen erblich, d.h. die Erkrankung wird durch Veränderungen in einem Gen verursacht (Gentest Brustkrebs/Eierstockkrebs).

An einem Ovarialkarzinom („Eierstockkrebs“)  erkranken deutschlandweit pro Jahr aktuell circa 9000 Frauen. Mindestens 10-15% aller Ovarialkarzinome werden durch genetische Veränderungen bedingt. Das Tumordispositionssyndrom “Familiär erblicher Brust- und Eierstockkrebs” mit Mutationen in den Genen BRCA1 und BRCA 2 stellt mit Abstand die häufigste erbliche Ursache dar. In ca.25% liegen Mutationen in anderen Genen, darunter auch in den Erbanlagen für den erblichen Darmkrebs, die HNPCC, zugrunde.

Bei den monogen erblichen Mammakarzinomen wird das Tumorrisiko (nahezu) ausschließlich durch eine angeborene Mutation (= Genveränderung) in einer Erbanlage (= Gen) verursacht. Diese Mutation ist bereits in der ersten Körperzelle eines Embryos vorhanden und wird durch Zellteilung an jede Körperzelle weitergegeben. Eine solche angeborene Mutation bedeutet nicht, dass eine Frau zwingend an einem Karzinom erkrankt, führt jedoch zu einem deutlich erhöhten diesbezüglichen Risiko (s.u.). In manchen Familien treten der erbliche Brust- und Eierstockkrebs als miteinander assoziierte Erkrankungen auf. Gene, deren Mutationen als alleinige Tumorursache ausreichen, werden als Hoch-Penetranz-Gene bezeichnet. Neben den rein erblichen Brustkrebserkrankungen gibt es die multifaktoriell (polygen) bedingten Brustkrebserkrankungen, bei denen erbliche und nicht erbliche Faktoren jeweils nur eine Teilursache darstellen und nur im Zusammentreffen die Erkrankung verursachen.

Basierend auf groß angelegten Studien wurden Einschlusskriterien ermittelt, in welchen Familien eine erbliche Form des Mammakarzinoms wahrscheinlich ist. Ist eines der Kriterien erfüllt, ergibt sich eine Indikation zur genetischen Beratung und ggf. zur genetischen Testung (Brustkrebs-Gentest / Eierstockkrebs-Gentest).

Eine genetische Testung kommt bei folgenden Familien in Betracht, wenn:

  • mindestens 3 Frauen an Brustkrebs erkrankt sind; unabhängig vom Erkrankungsalter
  • mindestens 2 Frauen an Brustkrebs erkrankt sind, davon 1 vor dem 51. Lebensjahr
  • mindestens 1 Frau an Brustkrebs und 1 Frau an Eierstockkrebs erkrankt sind
  • mindestens 1 Frau an Brust und Eierstockkrebs erkrankt ist
  • mindestens 2 Frauen an Eierstockkrebs erkrankt sind
  • mindestens 1 Frau an Eierstockkrebs erkrankt ist; bei Diagnose jünger als 41 Jahren
  • mindestens 1 Frau an beidseitigem Brustkrebs erkrankt ist;  bei Diagnose jünger 51 Jahre
  • mindestens 1 Frau an einseitigem Brustkrebs erkrankt ist; bei Diagnose jünger 36 Jahren
  • mindestens 1 Mann an Brustkrebs und eine Frau an Brust oder Eierstockkrebs erkrankt sind
  • mindestens 1 Mann an Brustkrebs erkrankt ist

Aktuell sind  zwei weitere Einschlusskriterien für die BRCA1/2-Genanalyse in der wissenschaftlichen Diskussion, die noch in Studien validiert werden müssen: 

  • Patientin mit einem singulären Triple-negativen Brustkrebs (TNBC) bei Diagnose jünger 51 Jahre
  • Patientin mit einem singulären Eierstockkrebs bei Diagnose jünger 80 Jahre

Die beiden Gene, die den größten Teil der erblichen Brustkrebserkrankungen verursachen, sind die Gene BRCA1 und BRCA2, die für 50-60% aller erblichen Brustkrebserkrankungen verantwortlich sind. Eine Mutation im CHEK2-Gen ist die Ursache von weiteren etwa 4 % der erblichen Brustkrebserkrankungen.

Das Gen RAD51C ist für weitere 1-4 % aller erblichen Brustkrebserkrankungen verantwortlich. Nach neueren Daten scheinen ca. 0,9% aller erblichen Brust- und Eierstockkrebserkrankungen verursacht zu sein durch eine RAD51D Mutation. Der Anteil von PALB2 dürfte bei etwa 0,6 bis 3,9 Prozent liegen (NEJM 2014; 371: 497-506). Für PALB2 wird das kumulative Risiko für Brustkrebserkrankungen von 14 Prozent bis zum 50. Lebensjahr und von 35 Prozent bis zum 70. Lebensjahr eingeschätzt. Beschrieben wird auch ein Zusammenhang mit einem leicht erhöhten Risiko für Bauchspeicheldrüsenkrebs (Blanco et al. 2013, PLoS ONE 8(7):e67538).

Das Gen BRIP1 (BRCA1 interacting protein C-terminal helicase 1) liegt auf Chromosom 17q23.2 und ist u.a. als Partner von BRCA1 an DNA-Reparatur­vorgängen beteiligt. Couch et al. fanden bei 1.824 Patientinnen mit triple-negativem Brustkrebs in ca. 0,4 % der Fälle eine pathogene Mutation im BRIP1-Gen (J Clin Oncol 33:304 [2015]). Eine ältere Arbeit konnte zeigen, dass trunkierende BRIP1-Mutationen das relative Brustkrebsrisiko um ca. den Faktor zwei gegen­über dem allgemeinen Hintergrundrisiko erhöhen (Seal et al. [2006] Nat. Genet. 38:1239). Homozygote bzw. compound-heterozygote Mutationen in BRIP1 sind zudem im Zusammenhang mit der Fanconi-Anämie bekannt.

Beim Auftreten zusätzlicher anderer Tumorerkrankungen in der Familie kann eine Untersuchung weiterer Gene z.B. des TP53-, des STK11-, des CDKN2A- oder des PTEN-Gens sinnvoll sein.

Weist man im Blut einer Frau eine Mutation im BRCA1- oder BRCA2-Gen nach, so besteht für diese Frau ein Lebenszeitrisiko (bis zum 85. Lebensjahr) von ca. 45-85%, an Brustkrebs zu erkranken und von 20-55%, an  Eierstockkrebs zu erkranken.

Frauen mit nachgewiesener Mutation in einem der „Brustkrebs-Gene“ wird eine sog. intensivierte Vorsorge empfohlen. Diese Vorsorge beginnt ab dem 25. Lebensjahr oder in Familien mit noch früher aufgetretenen Erkrankungen 5 Jahre vor dem jüngsten Erkrankungsalter in der Familie:

  • alle 6 Monate Abtasten der Brust durch den Frauenarzt
  • alle 6 Monate Brust- und Vaginalultraschall
  • ab dem 40. Lebensjahr alle 12-24 Monate Mammografie
  • alle 12 Monate MRT der Brust (Kernspintomografie) ab dem 25. Lebensjahr bis zum 55./60. Lebensjahr

Eine frühzeitige diagnostische Absicherung empfiehlt sich zur Prävention und zur Therapie von betroffenen Genträgern.

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