Analyten Molekulargenetik

Amyloidose, hereditär (Gene TTR, FGA, APOA1, LYZ, B2M, OSMR, GSN)

OMIM: 152210
Diagnostik:

1. Stufe: Sequenzierung
TTR-Gen
2. Stufe: Sequenzierung und CNV-Analyse
FGA, APOA1, LYZ, B2M, OSMR, GSN, TTR

Material:

2 ml EDTA-Blut

Analysezeit: 1. Stufe: 2 Wochen; 2. Stufe 4-6 Wochen
Formulare:  

Als Amyloidose bezeichnet man die Anreicherung von abnorm veränderten Proteinen im Interstitium (Zwischenzellraum). Zu diesen Ablagerungen (Amyloidfibrillen) kommt es auf Grund einer Störung der Faltung eines normalerweise löslichen Proteins. Häufigste Ursache der genetisch bedingten Amyloidosen sind Mutationen im Transthyretin (TTR)-Gen. Transthyretin wird nahezu ausschließlich in der Leber gebildet.  Die zentrale biologische Bedeutung von Transthyretin ist die Beteiligung am Transport von Schilddrüsenhormonen und Vitamin A (v.a. Thyroxin und Retinol). Bei Entzündungsreaktionen reagiert Transthyretin als Anti-Akute-Phase-Protein.

Die Transthyretin-assoziierte Amyloidose (auch familiäre Amyloid-Polyneuropathie (TTR-FAP) genannt) wird autosomal dominant vererbt. Bei einer TTR-FAP entstehen durch die Destabilisierung des Transthyretin-Tetramers infolge von Mutationen im TTR-Gen fehlgefaltete Proteine und es kommt zu einer progressiven Nervenschädigung. Neben den peripheren Nerven sind oft auch der Darm, die Nieren und das Herz betroffen. Folge ist eine zunehmende Beeinträchtigung von Organfunktionen, die lebensbedrohlich sein kann und möglichst früh behandelt werden sollte.

Klinisch imponieren Sensibilitätsstörungen und sensomotorische und autonome Polyneuropathien, die sich v.a. in Form von Schmerzen und Schwäche in den unteren Gliedmaßen und in Form von Herzmuskelschwäche (Kardiomyopathie), von Erektions- und Verdauungsstörungen, Inkontinenz, starker Gewichtsreduktion, plötzlich abfallendem Blutdruck und Schwindel zeigen. Die Patienten erkranken meist zwischen dem 30. und 70. Lebensjahr. Die Erkrankung verläuft unbehandelt lethal.

2011 wurde das Medikament Tafamidis (Vyndaqel®) von der Firma Pfizer zur Behandlung von erkrankten Erwachsenen mit symptomatischer Polyneuropathie im Stadium 1 zugelassen. Tafamidis verzögert das Fortschreiten peripherer neurologischer Störungen durch Stabilisierung des Transthyretins. Es bindet an den beiden Thyroxin-Bindungsstellen der nativen tetrameren Form von TTR und verhindert so die Aufspaltung in Monomere, die durch Verklumpung zu den schädlichen Amyloidablagerungen führen können.  Da das für die TTR-assoziierte Amyloidose verantwortliche Protein Transthyretin fast ausschließlich von der Leber produziert wird, ist die einzige erfolgversprechende Therapie aber weiterhin zur Zeit eine orthotope Lebertransplantation im Sinne einer ‘chirurgischen Gentherapie’. Durch den Nachweis einer TTR-Mutation wird die Diagnose gesichert.

In seltenen Fällen lassen sich Mutationen in den Genen FGA, APOA1, LYZ, B2M, OSMR, GSN nachweisen. In einer zweiten Diagnostikstufe untersuchen wir diese Gene mittels Sequenzierung und CNV-Analyse.

Differentialdiagnostisch sind andere infiltrative Prozesse oder Speicherkrankheiten des Myokards, darunter auch andere kardiale Amyloidosen wie z.B. die AL-Amyloidose auszuschließen.

Indikation:

  • Verdacht auf Vorliegen einer hereditären Amyloidose
  • Patienten mit Polyneuropathie unklarer Ätiologie
  • unklare Sensibilitätsstörungen
  • Kardiomyopathie unklarer Genese
  • Vorkommen von Amyloidose in der Familie

Eine frühzeitige diagnostische Absicherung empfiehlt sich zur Prävention und zur Therapie von betroffenen Genträgern.

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